器的精密程度之一斑。

  然而，如何看到这些精密组合在一起的原子，一直以来都是对显微技术的挑战。

  原子的尺度大小在十分之一纳米的数量级上，度量单位为埃。

  普通光学显微镜的有效放大倍数或者说分辨率，受可见光波衍射极限的限制，最多只能达到零点几微米。

  要提高分辨率，就必须缩短波长至与原子尺寸相当的尺度。

  可见光做不到，就只能寻找波长更短的光波。

  x射线具有合适的波长，但是很难找到一个透镜能让x射线折射并且成像。

  因此，人们不得不采用间接的晶体学衍射方法，才能用x射线探测物质的原子结构。

  但衍射方法仅限于能形成晶体的分子。

  对于蛋白质或者生物大分子来说，虽然其中少部分可以在特殊的条件下结晶并满足x射线衍射方法的要求，但是大部分较大的分子经常很难或者无法形成晶体。

  而且结晶的过程会使生物大分子完全脱离生理状态，无法反映其在生物体中的真实状态。对于细胞或者细胞器这种更大的复杂结构体，结晶的方法就更加不可行了。

  为了能够找到一种波长更短和容易操控的波，人们想到了电子。

  20世纪30年代，法国物理学家德布罗意提出了物质的波粒二象性理论，认为基本粒子在被加速到接近光速的情况下，其粒子统计行为呈现出波动性。

  作为最容易获得和操控的基本粒子，电子在经过电场加速到接近光速之后，可以被当作“光波”用于显微成像。

  而经过精确设计的具有特定形状的磁场可以被用来当作凸透镜。

  随着电子光源和电磁透镜技术的发展，在随后的一二十年里，人们已经能用电子显微镜观察到接近原子分辨率的金属或无机晶体的原子结构。

  然而，当人们第一次用电子显微镜来观察生物样品的时候，发现生物样品在高能电子束的轰击之下，很快就被破坏掉了，更不用谈观察精细的原子结构了。

  同时，因为电子与物质的强烈相互作用，电子显微镜的光路只有在高真空里，才能保证电子束能传播足够长距离来成像，而不在传播过程中被空气吸收掉。

  随之而来的问题是生物样品的含水问题。

  水在真空中会很快蒸发掉，而生物样品必须始终保持在水环境里，不能脱水。要保证水在真空中不蒸发，就需要把样品冷冻起来。

  然而水一旦结冰，冰晶就会把生物样品破坏掉。

  至此，一连串的辐照损伤和样品冷冻的问题便成为生物电子显微镜技术需要克服的最大障碍。

  这些问题直到20世纪80年代才被初步解决，从而奠定了冷冻电子显微学技术的基础。

  2017年的3位诺贝尔奖得主正是因为解决了这些技术难题而获奖。

  三位获奖者的获奖原因基本体现了冷冻电子显微镜技术的几个主要发展方向，jacquesdubochet教授实现了冷冻生物样品的制备技术，joak教授奠定了三维重构计算技术的基础，riderson教授证明了原子分辨率的可获得性。

  然而，冷冻电镜同样也存在许许多多的缺点，比如三维重构算法的精确性问题。

  就算成功获得冷冻电镜画面，二维结构如何还原成精细的三维结构，也是个问题。

  此外还有信号分辨率，图像衬度等种种问题，比如几百千道尔顿分子量的中小生物分子获得的原子分辨率的三维重构精准度就远远比不上大分子的三维重构。

  而动态apt技术的出现，堪称直接将分子生物学、结构生物学推进到原子生物学的层面。

  由于其动态记录的效应，甚至可以记录下生物大分子内每个原子的运动情况。

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